糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的主要微血管并发症，也是全球终末期肾病的主要原因。虽然慢性高血糖和经典代谢途径如蛋白激酶 C 激活、晚期糖化终产物（AGE）积累和肾素-血管紧张素系统过度活跃揭示了 DKD 的许多特征，但它们并不能完全解释其复杂的炎症病理。最新研究强调，中性粒细胞外诱捕网（NET）形成（NETosis）是将代谢应激与 DKD 免疫失调联系起来的关键机制。NETosis 是一种中性粒细胞中程序性细胞死亡的特殊形式，释放出装饰有组蛋白、弹性蛋白和髓钙氧化酶的网状染色质结构。虽然这些结构起到防护屏障的作用，但当它们失调时会变得致病。在糖尿病环境中，高血糖、高级糖基化终产物（AGEs）、蛋白激酶 C 信号传导、脂质异常和促炎细胞因子都促进了过度 NETosis。一旦形成，NETs 通过诱导内皮功能障碍、足细胞和小管上皮细胞损伤、巨噬细胞激活以及前纤维化信号传导，从而加速炎症、纤维化和肾功能衰退，从而驱动肾损伤。针对 NETosis 的治疗策略正在涌现，包括抑制 PAD4、NADPH 氧化酶和中性粒细胞弹性蛋白酶，以及 DNase I 和组蛋白中和化合物等 NET 降解剂。经典的抗糖尿病药物，尤其是二甲双胍和 GLP-1 受体激动剂，也显示出调节 NET 形成的潜力。 综合来看，这些见解使 NETosis 成为 DKD 中的生物标志物和治疗靶点，为减轻糖尿病相关肾脏并发症提供了新机遇。
糖尿病肾病（DKD）是一种常见且严重的糖尿病微血管并发症，表现为肾脏结构和功能性逐渐损伤，主要由慢性高血糖及其他代谢紊乱驱动。 DKD 影响约 40%的糖尿病患者，目前是全球末期肾病（ESRD）的主要原因，约占发达国家病例的 50%。该病通常在糖尿病 10 至 20 年后出现，且对非洲裔、亚洲裔和美洲原住民后裔影响尤为显著。 除了肾衰竭外，DKD 还显著增加了心血管疾病（CVD）的风险，导致许多患者在达到 ESRD 之前因心血管事件死亡。 肾脏和心血管风险的双重负担给全球医疗系统带来了巨大压力，严重损害了数百万人的生活质量。 因此，迫切需要对其复杂病理生理进行更深入的理解。
DKD 的病理特征为肾脏结构逐渐受损。特征始于肾小球基底膜（GBM）增厚和系膜基质扩张，这些症状因足细胞（关键过滤细胞）的功能失调和丧失而加剧，直接导致蛋白尿。 C 这些早期病变最终发展为不可逆的肾小球硬化和微管间质纤维化，导致肾功能持续下降。 传统上，这些变化归因于慢性高血糖，后者激活了信号通路，如蛋白激酶 C（PKC）和多醇通路。这种激活，加上高级糖基化终产物（AGEs）的积累和肾素-血管紧张素系统（RAS）的过度激活，共同促进氧化应激、炎症和纤维化。
然而，这些经典机制并不能完全解释 DKD 中复杂的炎症级联反应。最近，NETosis 是一种中性粒细胞中独特的程序性细胞死亡形式，被确认是先天免疫反应中与 DKD 进展密切相关的关键过程。 在 NETosis 期间，活化的中性粒细胞释放出称为中性粒细胞外诱捕网（NETs）的网状结构，这些结构由 DNA、组蛋白和抗菌蛋白如中性粒细胞弹性蛋白组成。糖尿病的葡萄糖毒性和脂肪毒性环境是 NET 过度形成的强有力催化剂。这些 NET 既直接损伤肾小球内皮细胞和足细胞，也间接通过损伤相关分子模式（DAMPs）通过 Toll 样受体（TLRs）等途径放大肾脏中的无菌炎症。 因此，NETosis 为代谢失调如何触发 DKD 中的免疫功能障碍提供了新的视角，并代表了一个有前景的新治疗靶点。
图 1 网化的三种不同途径及其主要特征。自杀性 NET 的形成可能由 PMA、微生物病原体和细胞因子等因素诱导。其特征是反应相对缓慢，依赖 NADPH 氧化酶衍生的活性氧（ROS），最终导致溶解细胞死亡。生命性 NET 的形成由包括细菌、脂多糖（LPS）和血小板在内的刺激触发。该通路具有快速反应，独立于 NADPH 氧化酶来源的 ROS，主要由钙（Ca 2 ⁺）流入启动，中性粒细胞保持其存活能力。线粒体 NET 的形成是由多种因素共同诱导，如 GM-CSF 加上 LPS 或 C5a。其特征是快速起病，依赖线粒体 ROS（mtROS），并释放线粒体 DNA，同时中性粒细胞保持活性。
图 2 NETosis 的关键分子机制。本示意总结了驱动 NETosis 的共同因素和细胞内信号级联反应。多种刺激，包括细胞因子、Ox-LDL、微生物病原体、LPS、活化血小板和尿酸钠，激活了不同的下游信号级联反应，包括 PKC、PI3K/AKT 和 MAPK，这些级联反应汇聚促进活性氧物种（ROS）的生成。内质网（ER）应激是 ROS 的另一个来源。作为中枢介质，ROS 通过两个主要机制协调 NETosis：1）促进蛋白精氨酸去亚胺酶 4（PAD4）的核内易位，PAD4 催化组蛋白瓜氨酸化;2）刺激细胞质颗粒释放髓过氧化物酶（MPO）和中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），并促使其随后的核易位。这些事件共同驱动染色质解冻和中性粒细胞外诱捕网（NETs）的释放，其核心成分包括组蛋白、NE、MPO、S100A8/A9、乳铁蛋白及其他颗粒/细胞质蛋白。↑：对指示过程或标志物的增加或上调。
图 3 糖尿病肾病（DKD）中 NETosis 的分子机制及细胞相互作用。在 DKD 中，慢性高血糖通过多途径驱动 NETosis：1）高级糖基化终产物（AGEs）的积累激发中性粒细胞 RAGE，激活 NADPH 氧化酶生成活性氧（ROS）并诱导自噬，从而促进 NETosis。2）高血糖诱导的二酰甘油（DAG）激活 PKC，进而刺激包括 RAF/MEK/ERK 和钙离子流入在内的下游通路，共同触发 NETosis。3）高血糖通过转录上调中基（Midkine，MK）促进 NETosis。4）高血糖诱导的 SIRT1 下调导致 NETosis 增加。部署的 NET 随后通过靶向多种细胞放大肾损伤。直接证据表明 NETs 会触发内皮细胞的热细胞凋亡，损害血管完整性。新兴假说提出其他致病作用，包括促进内皮向间充质的转变（EndoMT）、招募和激活促炎巨噬细胞、诱导肾上皮细胞的细胞死亡和氧化应激，以及刺激系膜细胞的促纤维化反应。↑：指示过程或标记的增加或上调;↓：指示过程或标记的抑制或抑制。
表 1 针对糖尿病诱导 NETosis 的新兴治疗药物
译自文献
1. 10.2147/DDDT.S583077